H Ψέριμος αποτελούσε μαζί με τα γύρω νησάκια ένα σύμπλεγμα, τις «νήσους τε Kαλύδνας» όπως μνημονεύονται από τον Όμηρο.
O Πλίνιος την ονομάζει Pserema, κι έτσι ξέρουμε ότι το όνομά της κρατάει από παλιά και διατηρήθηκε στους αιώνες.
Aποτέλεσε ήδη από την Αρχαιότητα έναν από τους δήμους της Oμοπολιτείας Kω και Kαλύμνου, γεγονός που μας είναι γνωστό από ψήφισμα του πρώτου μισού του 3ου αι. μ.Χ. Σε επιγραφή του 3ου αιώνα αναγραφόταν η ονομασία Ψήριμος μαζί με κατάλογο αρχόντων της Κω, πράγμα που μαρτυρά την εξάρτηση του νησιού από την Κω. Στα νεότερα χρόνια, ακολουθώντας τη μοίρα των υπολοίπων νησιών της Δωδεκανήσου, υποτάσσεται στην Οθωμανική Αυτοκρατορία στις αρχές του 16ου αιώνα. Το 1912 περιέρχεται στα χέρια των Ιταλών, ενώ το 1948 ενσωματώνεται στο Ελληνικό κράτος.

ΑΡΧΑΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΧΩΡΟΙ
Ο σύγχρονος οικισμός συμπίπτει με αυτόν της αρχαιότητας, καθώς διατηρούνται κατάλοιπα του αρχαίου, δηλαδή υπολείμματα τοίχων, όστρακα από χρηστικά αγγεία, τμήματα ελληνιστικών βωμών και κάποια διάσπαρτα αρχιτεκτονικά μέλη.
Επίσης, λείψανα παλαιοχριστιανικών βασιλικών και αρχιτεκτονικών μελών (αρράβδωτοι κίονες, θωράκια, κιονόκρανα, πεσσίσκοι, θωράκια άμβωνα, στυλοβάτες του τέμπλου) εντοπίζονται στις σημερινές εκκλησίες του Ταξιάρχη Μιχαήλ στο Λετρί, της Κοίμησης της Παναγίας μέσα στον οικισμό στο νεκροταφείο, και στις θέσεις Άγιος Κωνσταντίνος και Παναγία Γραφιώτισσα.
Ανάμεσα στα παλαιοχριστιανικά μνημεία και στα σχεδόν σύγχρονα δεν έχουν ανευρεθεί κατάλοιπα της βυζαντινής και της μεσαιωνικής περιόδου. Είναι πολύ πιθανόν το νησί να είχε εγκαταλειφθεί και να μην κατοικούνταν κατά τους Βυζαντινούς χρόνους και το Μεσαίωνα.